1644年4月，大明皇朝覆亡。1644年6月，明皇室子弟福王朱由崧在南京称帝，建立了南明弘光朝廷，举起抗清复明大旗。

这年冬天，弘光朝廷发布《求贤诏》，经昆山县令杨永言推荐，顾炎武被聘为兵部司务，掌管兵部衙署内部杂务。

顾炎武对福王抱极大希望，期待他力挽狂澜、扶社稷于既倒。在去南京就职之前，顾炎武撰写了《军制论》《形势论》《田功论》和《钱法论》四篇策论，即著名的“乙酉四论”，从军事战略、兵力来源和财政整顿等方面提出系列建议，准备向弘光朝廷献策。顾炎武到南京后，因权臣不作为，竟迟迟不能到兵部就职，更谈不上对策朝廷。后因报国无门索然而返。

此后形势急转直下，江南各地抗清义军纷起，顾炎武毅然参加了义军。1645 年 4 月，清军扬州屠城后继续兵进江南，攻占了苏州，昆山知县杨永言潜逃，县丞阎茂才投降清军被任命为昆山县令。为迎接清兵入城，阎茂才贴出“留发不留人”的《剃发令》，城内百姓义愤填膺，义军、百姓举刀使棍冲进县衙，一把火烧了县衙，一阵刀棍杀了阎茂才。

1645年初秋，清军进攻昆山城，顾炎武和义军、百姓与清兵展开激烈战斗，殊死守城21天，最终失守，昆山百姓被屠4万多人，顾炎武的生母何氏被清军砍断右臂，胞弟顾缵和顾绳被清军杀害。

顾炎武趁雨夜带嗣母回到常熟语濂泾住所。常熟被清兵攻占后，嗣母王氏悲愤绝食十五日殉国，临终嘱咐顾炎武：“我虽妇人，身受国恩，与国俱亡，义也。汝无为异国臣子，无负世世国恩，无忘先祖遗训，则吾可以瞑于地下。”王氏的“遗命”对顾炎武影响极为深远，成为他后半生最基本的生活原则。